经H&E染色的黑色素瘤皮肤活检标本——此病例代表浸润于表层的黑色素瘤。（图片来源：Wikipedia/CC BY-SA 3.0）
免疫系统功能失调会显著推动癌症的进展。一些通过激活免疫系统靶向癌细胞的治疗方案已经被批准用于治疗包括黑色素瘤在内的各种癌症。然而，有些病人对这些充满希望的新型免疫疗法并没有表现出良好的临床反应。发表于《美国科学院院刊》（PNAS）的一篇新论文中，莫菲特癌症中心的研究人员阐释了一种重要的STING基因的表达缺陷如何让黑色素瘤细胞从免疫细胞的侦查和猎杀中逃脱。
人们已经发现了癌细胞逃避免疫细胞的侦查和猎杀的各种机制，包括T细胞功能缺陷、肿瘤细胞关键蛋白的缺失，以及免疫与肿瘤细胞中的信号缺陷等。干扰素信号通路是影响肿瘤与免疫细胞间相互作用的重要信号通路。干扰素通路可以促进一些分子的表达，使肿瘤细胞能够被免疫细胞识别和消灭。干扰素信号通路中的一个关键分子是STING，由cGAS蛋白激活。
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莫菲特癌症中心的研究人员曾发现，在某些黑色素瘤中，STING的活性普遍受到抑制并发生改变，这能让肿瘤细胞免于被免疫系统识别。他们想要更深入地了解黑色素瘤中STING信号通路变化的重要性，并弄清STING的表达如何被抑制。他们关注了一种叫做表观遗传修饰的过程，在这个过程中，甲基基团被添加到基因的调节区域，抑制了某些基因的表达。
研究人员做了一系列的实验后发现，STING基因的调节区域被甲基基团高度修饰，导致了某些黑色素瘤细胞系中的STING基因表达被抑制。重要的是，这些发现在一些早期和晚期黑色素瘤病人的临床样本中得到了证实，其中发生了类似的甲基化情况，以及调节STING的上游基因cGAS的表达缺失。
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随后研究人员证明，用去甲基化药物或抑制甲基化的基因技术重新激活STING和（或）cGAS的表达是可行的。这些措施成功地激发了STING的功能活性，STING激动剂药物引起了干扰素水平的升高，使黑色素瘤细胞能够被免疫细胞识别并被锁定和消灭。
这些发现首次表明，抑制STING基因甲基化的策略可以恢复干扰素通路和黑色素瘤中的免疫细胞活性，并在与STING激动剂药物联用时改善基于细胞的免疫疗法。
莫菲特癌症中心转化科学中心的副主任、该论文的主要作者James J. Mulé博士说：“这些研究说明黑色素瘤中完整的STING通路对于理想的T细胞免疫疗法获得成功至关重要，显示了如何通过联合疗法在基因过度甲基化的黑色素瘤病例中克服STING缺陷。除非患者在前期筛查中确认了STING基因是完整还是有缺陷，这也许解释了至今为止STING激动剂的临床实验都以失败告终的原因。”
翻译：卢大山
审校：张哲
引进来源：H. Lee Moffitt癌症中心研究院
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