图片来源：Pixabay
1955年，Jonas Salk开发并首次将灭活的脊髓灰质炎疫苗投入使用。5年之内，美国的小儿麻痹症病例大幅下降，在儿童期接种针对小儿麻痹症等传染性疾病的疫苗已成为一种新的防护手段。
Salk疫苗为治疗20世纪60年代的传染病，特别是严重的儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染带来了新的曙光。但是，当1967年使用类似于脊髓灰质炎疫苗、采用福尔马林灭活的RSV病毒疫苗进行试验时，许多接种过疫苗的婴儿在之后感染了社区中流传的野生型RSV病毒 -- 他们实际上经历了增强型的RSV疾病，出现了高烧、支气管肺炎和哮喘的症状。
这种所谓的增强型呼吸道疾病或增强型呼吸道合胞病毒病（ERD）导致接种疫苗的儿童住院率增加，并且出现了2例死亡病例。疫苗被搁置，福尔马林灭活疫苗制剂不再受欢迎。其他更先进的脊髓灰质炎疫苗也没能弥补Salk疫苗留下的缺陷，这导致口服脊髓灰质炎疫苗病毒恢复为野生型，并再次具有毒性。
尽管脊髓灰质炎现在已基本根除，但这些例子提醒我们，为更大利益而开展的运动往往以牺牲个人利益为代价，临床进展不能被视为一个确切的甚至是线性的过程。从先前的实验中不一定能预测到失败的结果，临床试验不能完全依赖于低发生率不良事件的证据。新的临床模型，如人类挑战性试验，可以弥补临床试验的不足，并使许多传染病的预后疗效数据的快速发展。
瓶颈是如何摧毁候选疫苗
众所周知，医疗保健行业面临着创新瓶颈。最近医学史上的三个例子说明了这一点：在进行了近40年的研究后，我们仍然没有艾滋病病毒的疫苗。患者可以用抗逆转录病毒药物治疗，虽然这种药物已被证明非常有效，能够显著提高患者的预期寿命，但一种能够取代这种病人必须终生服用的昂贵“药物鸡尾酒”的疫苗尚未出现。
全球抗生素的过度使用导致了几乎所有细菌的耐药性，但新的替代品尚未研发出来。目前，高达60%的致病性大肠杆菌对最好的广谱抗生素具有耐药性；尿路感染的比例上升到93%。同时，在香港和英国发现了引起猩红热的增强型化脓链球菌细菌株。迄今为止还没有开发出这些抗生素的替代品。
在治疗COVID-19患者的早期和关键时期，意大利、纽约市和世界各地的医院被迫对一名患者操作机械呼吸机——一种近100年前发明、自20世纪中叶以来几乎没有改变的设备，每次只对一名患者进行呼吸机操作。这迫使医院不得不定量配给医疗服务，导致死亡率上升。
这些瓶颈并不是因为我们不愿意解决问题。毕竟，我们现在有了一种脊髓灰质炎疫苗、一种天花疫苗和多种COVID-19疫苗。即使没有艾滋病毒疫苗或更有效的抗生素等“最后步骤”，抗病毒药物也显著提高了艾滋病患者的预期寿命和生活质量，而在大多数情况下，抗生素可以预防猩红热的主要并发症。
显然，创新的意愿是存在的，而瓶颈是开发过程中范式转变的结果，即积极的结果迅速转变为消极的结果或进展突然停止。证明一个看起来很好的想法是很难实现的。
在疫苗开发过程中，许多情况可能导致创新瓶颈。药物毒性、疫苗无效或患者副作用可能很明显。设计的复杂性可能会阻碍药物剂量的传递或导致昂贵的制造过程。其他障碍可能包括获取原材料有限、稳定性差或冷链需求——正如我们在辉瑞COVID-19疫苗中看到的那样。
COVID-19疫苗 图片来源：Pixabay
即使所有正确的标准都得到满足，最有希望的治疗方法或疫苗仍可能面临淘汰。竞争对手可以制造出同样有效的产品，可能以较低的成本制造或更容易管理或在更广泛的人群中使用，例如非常年轻、老年或免疫抑制人群。虽然现在说还为时过早，但与阿斯利康（AstraZeneca）和摩德纳（Moderna）的两剂疫苗相比，强生（Johnson）的单剂COVID-19疫苗可能是这样，不过这也带来了后续预约安排和临床记录保存的额外挑战。
人体挑战试验如何加速疫苗的开发
疫苗开发中最常见的瓶颈是成本、风险、安全性和时间。一种疫苗可能在临床前或I期试验中显示出希望，但如果这些因素中的任何一个对研究团队不利，突然的范式转变将无法推动候选疫苗向前发展。
幸运的是，人类挑战试验等临床模型提供了一个突破这些瓶颈的机会。在这些试验中，健康的志愿者故意挑战或感染一种传染病。这使研究人员能够在受控的环境中研究疫苗对疾病本身的影响；受试者在试验期间都待在试验现场，配备齐全的分析实验室可以为受试者优先提供任何可能需要的护理。在这样的模型中，几乎所有的实验参数都可以控制（挑战者、挑战评估的时间、注射感染剂的剂量和预防接种的时间）。
人类挑战性研究提供了比动物挑战性研究更有价值的信息，因为动物挑战性研究产生的结果必须外推才能确定对人类的影响。而且这使在一个面临的不良结果、临床并发症或住院的风险最小的小型群体中进行试验成为可能，。最后，因为人类挑战性试验比II期临床试验所需的疫苗产品要少得多，试验规模小还降低了失败导致的财务风险。
值得注意的是，人类挑战研究并不是孤立进行的。可以说，目前建立的临床试验体系，加上几十年来药物和疫苗的成功研发，实际上是一个质量控制体系。这项临床研究的目标是淘汰差劲的候选疫苗，同时推动有潜力的候选疫苗进入下一步。生物技术和制药公司在产品获得市场授权之前，必须从严格监管和审计的试验中获得具有统计意义的数据。这个过程中的所有步骤都有质量网关。
更准确地说，一旦基础研究、临床前研究和I期研究对候选疫苗的安全性进行了初步验证，人类挑战性研究就可以成为检验有效疫苗的方法。这个临床模型提供了一系列被验证的成功典范，已经为几乎所有儿童传染病以及疟疾、伤寒、霍乱和流感提供了安全、有效和廉价的疫苗解决方案。自20世纪60年代以来，医学的这些进步使人们的预期寿命提高了10年，并有可能在2050年前将普通人的平均寿命提高到90多岁。
COVID表明加快疫苗开发的重要性
为遏制COVID-19大流行而在研发疫苗上做出的努力，清楚地说明了消除阻碍卫生保健创新障碍的重要性。
在疫苗研制的高峰期，至少有120种疫苗正在研制中。少数现已过时的候选疫苗引起了增强的呼吸道疾病、严重急性肺损伤和其他类型的器官损伤。经验表明，所有COVID-19候选疫苗中只有大约6%最终能够进入市场。
考虑到这些风险，业界谨慎对待COVID-19疫苗的开发过程，就像过去无数开发项目一样。但与此同时，对疫苗的需求非常迫切；据预测，SARS-CoV-2可能使英国人的平均寿命缩短多达6年。与HIV疫苗类似的时间线是难以接受的。
在此背景下，FDA（美国食品药品监督管理局）和世界卫生组织（WHO）开发COVID-19疫苗的指导方针发生了巨大变化。监管当局创造了有利于将疫苗转入后期研究的环境，这些研究集中在可靠的安全信号而不是有效性上。这种新的观点允许安全产品迅速发展，同时可以预期到高损耗率，而不应将意外事件视为异常。重点不是阻止疫苗继续开发的挫折，而是为向前迈进提供理由的进展。
在这种环境下，在人类挑战试验市场上成熟的商业公司，包括hVIVO，可以开创流行病和大流行性疾病模型的先河，以加速已被证明有效的疫苗的开发。通过消除长期存在的创新瓶颈，这些公司可以成为制药和生物技术行业的宝贵合作伙伴。
FluCamp临床试验 图片来源：hVIVO网页
通过研究疫苗对已患病的人类挑战性试验受试者的效果，研究人员能够及时筛选出潜在的候选疫苗，并能够比传统的临床试验模式更快地将最有希望的候选疫苗转移到更大规模的试验中。这使得更多的人能够在更短的时间内接种疫苗，减轻致命疾病的传播，改善世界各地的健康状况。
撰文：Nicolas Noulin，总部位于伦敦的hVIVO公司的临床科学主任，该公司开创了一个使用普通感冒和流感等人类疾病模型的技术平台。
翻译：杨小莉
审校：王艺静
引进来源：科学美国人
本文来自：betway官网
特别声明：本文转载仅仅是出于科普传播信息的需要，并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性；如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用，须保留本网站注明的“来源”，并自负版权等法律责任；作者如果不希望被转载或其它相关事宜，请与我们接洽。
[责任编辑：环球科学]
京公网安备11010502039775号
