图片来源：the-scientist.com
佛罗里达州朱庇特市（Jupiter, Florida）风和日丽的一天，化学家沈本（Ben Shen）带领我们进入了一间棚屋大小的独立冷藏室，这间冷藏室位于斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute）东海岸校园三栋大楼之一的外面。六英尺高的架子悬挂在可移动的金属架上，每一个架子上有数百个小隔间，里面塞满了玻璃安瓿瓶，保存着冻干处理后的微生物。靠着房间的后壁，还有更多盛放样品的小抽屉。而这一切不过是一半的藏品量。回到最近的建筑内，另有30多个冰柜，保藏着上千份细菌和真菌样品。
目前，沈管理着的“生物银行”中总共有21,7352株微生物菌株，这其中超过21多万株是去年从医药公司辉瑞（Pfizer）获得。这家公司从20世纪初就建立并且保存着这些历史藏品。由微生物制造出的化合物已经促成或启发了上百种药物的生产研发，比如青霉素，链霉素和四环素。通过对微生物银行的持续研究，研究人员可以藉此寻找新疗法、开发新型农药和其他可加以利用的化合物。
2011年，沈在斯克里普斯发起了“原创天然产物资源库”的项目，他已经收集了大约6000种微生物，并在提炼其中的天然成分。当他听说辉瑞正找人接手自己的“藏品”时，他立刻对这一资源十分关注。每一个微生物预计平均能编码30种天然产物，辉瑞的藏品中可能拥有上百万个新分子有待发现，因此，沈和他的同事一起提出了一个实施方案。
辉瑞的发言人艾米·罗斯（Amy Rose）在给《科学家》（the Scientist）杂志的邮件中写道：“辉瑞认识到，如果公司外的研究人员可以更容易地利用这些微生物藏品资源，那么它们的价值可能会增加。经过一系列的竞争，辉瑞最终选择将藏品授权给斯克里普斯，一家致力于保护微生物多样性用于生物医学研究的国际顶尖机构。”
2018年12月，沈和斯克里普斯的执行副主席道格拉斯·宾汉（Douglas Bingham）亲自去往位于康涅狄格州格罗顿的辉瑞中查看，宾汉笑称，“此行的目的是明确我们到底赢得了多少战利品”。藏品中一半的样品经冷冻干燥，保藏在冷柜中，而另一半保存于零下140℃的冷柜中。资料库的注释由数不清的杂乱无章的笔记和数据库组成。宾汉回忆说：“那是些古老的藏品，上面有许多小得不能再小的标签，还是手写数字。我们不得不努力理清楚他们是怎么编号的……如果只是简单地把所有东西搬回去，却不能清楚地找到需要用的菌株，将毫无意义。”
宾汉和他的同事还决定，在将所有菌株装车送往佛罗里达之前，处理掉所有的致病菌株。宾汉估计，斯克里普斯团队识别出了约1000个菌株，比如布鲁氏菌，并将其从藏品中挑出来销毁掉。同时，宾汉还监督了斯克里普斯的校园筹备工作。一间独立的冷藏室在五月份搭建而成，并腾出了可放置20多个冰柜的空间，用来储藏藏品中需要冷冻的菌株。随后，卡车分两次，分别将藏品从1300英里外的格罗顿沿着I-95公路运至朱庇特市。
沈本在保藏有冷冻干燥处理过的微生物藏品室里
沈已经对藏品中的某些微生物开始了研究。他的团队已经尝试培养过150多种放线菌株（Actinobacteri），而且已经在同种培养基中成功培育出 95%以上的放线菌。沈在给《科学家》的邮件中写道：“通过改变培养基，我们应该能将全部菌株培育成功……应该能复活藏品中的大部分菌株。”不久前，沈从美国国立卫生研究院（NIH）获得了为期3年，将近400万美元的基金资助，将用于寻找由放线菌编码的天然产物工具研发。藏品中拥有超过6.2万个放线菌
沈的团队并不是与辉瑞合作提取菌株天然产物的唯一团队。约一年多以前，在辉瑞放弃天然产物领域之前，曾与加拿大生物技术公司Adapsyn Bioscience达成了一项协议，该协议表明辉瑞可以通过生物公司的代谢组学方法，处理细菌培养生长后产生并储存下来的粗提物。Adapsyn Bioscience的总裁兼首席运营官安迪·海格（Andy Haigh）说道：“我们可以从粗提物开始，通过一系列的代谢组学，发现一些新东西。”如果分析中发现了有趣的东西，那么研究人员就能深入调查，通过细菌发酵，分离出天然产物，通过各种生物检定来探究其活性。
海格指出，这个方法比基因组测序更快捷、更廉价，而且能够更加直接地获得目的产物。他说道：“基因组学可以让你很好地了解细菌的潜力，但是你更需要通过代谢组学来找到细菌正在产生的天然化合物。”同时，他强调道，代谢组学和基因组学都是发掘天然产物的必需手段。以基因组测序为例，这种技术能够为理解产物的化学结构和其新颖性提供线索。“若没有如同等式两边的关键元素的这两种技术，要找到这些天然产物真的很难。”海格说。（罗斯补充道，虽然辉瑞把自己的微生物藏品给了斯克里普斯，他们和Adapsyn的合作并没有受到影响）
尽管斯克里普斯的藏品是目前全球最大的微生物银行之一，但它绝非唯一。苏利文·布里斯（Sylvain Brisse）说到，在相似的藏品中筛选有用的产物的做法相当普遍。他是巴斯德研究所（Institut Pasteur）生物资源中心主任。巴斯德研究所共藏有超过5万多个菌株，并藏有世界上最古老的微生物藏品。布里斯说道：“目前的趋势是开展项目，利用我们所拥有的藏品的多样性来寻找天然产物。”
和沈的团队一样，巴斯德研究所细菌藏品部主任多米尼克·克莱蒙（Dominique Clermont），也负责着一个项目，他们对藏品中的微生物基因组进行测序，深入寻找生物合成基因簇，也就是那些与天然产物的诞生相关的基因群。穆里尔·古格（Muriel Gugger）是蓝藻细菌藏品部主任，负责同样的项目。她的团队在近90%的蓝藻细菌菌株的基因组中，识别出了452个基因簇，与两种特定的天然产物的产生机制相关，预示着我们有望在这些菌株中可能发现的新产物。
“要鉴定出活性成分，只拥有大量的微生物藏品还不够，”布里斯说，“还需要各种各样的专业知识和需求……利用生物多样性是个有趣的方法，但这种方法也很复杂，具有高风险。”但古格指出，当然，潜在的回报相当丰厚，他指出：“研究人员必须协力合作，共同努力找出天然产物，以及可能造福于人类健康的应用方向。”
图片来源：Unsplash
此前，沈在圣迭戈协助组织了一场关于基因时代天然产物和药物研发的学术会议，他也同意上述观点：“挑战艰巨，但机遇无限。”
作者：Jef Akst
翻译：阿金
审校/编辑：李光昭
来源：the Scientist
京公网安备11010502039775号
